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動物科學學院彭金榮團隊在《Cell Regeneration》發表論文揭示肝臟部分切除后細胞周期再進入同步化的新機制

時間:2020-07-17

肝切除術是目前治療各種肝臟良惡性疾病的有效方法之一,肝切除后,肝臟內剩余的實質細胞及各種細胞因子、生長因子會迅速做出反應,啟動肝臟再生能力,在短時間內即可恢復肝臟正常體積和肝功能。但是如果肝臟再生出現障礙,極易引起肝衰竭,最終導致患者死亡。如何快速地啟動肝臟再生機制,仍然是目前的研究熱點之一。

過去研究表明,肝臟部分切除之后,剩余肝臟細胞增殖過程受細胞周期影響,從G0期向G1期過渡。所有細胞進入同步化的細胞周期,DNA復制幾乎發生在同一個時間點。但為什么在切除后的肝臟組織中,細胞周期會重新進入同步化的調控機制并不清楚。

20206月,我院彭金榮團隊在Cell Regeneration上發表了題為Capn3 depletion causes Chk1 and Wee1 accumulation and disrupts synchronization of cell cycle reentry during liver regeneration after partial hepatectomy的論文,報道了一個新的蛋白對細胞周期重新進入同步化的調控作用。

  

該研究主要關注半胱氨酸鈣蛋白酶3Capn3,在斑馬魚中該基因被命名為Capn3b),并制備了敲除Capn3b的斑馬魚模型。雖然敲除Capn3b的斑馬魚可以穩定生存和繁殖,但在一些應激狀態比如不同密度、不同溫度的飼養條件下,敲除Capn3b的胚胎發育是受影響的,表現為身體呈弧形、生長遲緩、肝體比(用于評估肝臟再生的指標)比例失調 (Figure 2)。

  


  

當將Capn3b敲除斑馬魚肝臟腹側葉摘除后,一開始其肝臟再生速度遠遠低于野生型,無論是切除區域和深層區域的細胞增殖能力均遠遠弱于野生型;而當野生型肝臟再生基本完成時,同時期的Capn3b敲除肝臟切除區域的細胞才開始啟動再生機制,而深層區域的細胞DNA復制水平仍然很低。這說明在Capn3b敲除的肝臟細胞中,細胞周期再進入不僅延遲,而且并未同步化(Figure 3C-F,Figure 4)。

  

通過提取野生型未處理、野生型肝臟腹側葉摘除、Capn3b敲除型未處理、Capn3b敲除型肝臟腹側葉摘除這四組肝臟細胞的核蛋白,并進行了質譜分析,找到了許多與核仁RNA功能相關的差異蛋白。除此之外,團隊鑒定出G2-M檢查點蛋白激素Wee1和上游調節因子Chk1均存在與Capn3b存在相互作用的區域,且這些相互作用區域從斑馬魚到人是高度保守的。初步推斷Wee1Chk1Capn3b在核仁中能夠形成復合體。隨后進一步發現,當肝葉被摘除后,Wee1Chk1Capn3b敲除型肝臟組織中大量堆積。這可能是Capn3b敲除引起肝再生延遲的原因之一(Figure 8E-F,Figure 9)。

  

綜上,該研究揭示了核定位的defi - capn3復合物能夠通過裂解兩種明確的細胞周期負性調節因子Chk1Wee1在肝切除后的肝臟再生過程中發揮作用,進一步闡明了肝臟再生的分子機理。

我院彭金榮課題組陳峰博士為本文第一作者,中國科學院遺傳與發育生物學研究所的汪迎春研究員和我院彭金榮教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金和國家重點研發計劃的經費支持。

 

論文鏈接:

Capn3 depletion causes Chk1 and Wee1 accumulation and disrupts synchronization of cell cycle reentry during liver regeneration after partial hepatectomy

 

內容來源: Cell Regeneration


                                     

 

                                浙江大學動物科學學院

                              2020717