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醫學院李君課題組在Gut發文揭示乙肝相關慢加急性肝衰竭的發病新機制

時間:2021-01-14

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一種在慢性肝病基礎上出現的急性肝功能惡化,伴隨肝臟和肝外器官衰竭的高病死率復雜綜合征,內科綜合治療的短期病死率高達50-90%,其關鍵原因是發病機制不清。歐洲肝衰竭研究聯盟(EF-CLIF)研究發現系統性炎癥反應是酒精肝、丙肝等人群ACLF發病的關鍵機制,但我國乙肝人群ACLFHBV-ACLF)的發病機制至今沒有系統闡明。

針對東西方人群ACLF患者的不同臨床特征,浙大一院李君教授課題組前期已聯合上海交大瑞金醫院、陸軍軍醫大學附屬西南醫院、解放軍總醫院第五醫學中心、中山大學附屬第三醫院等十三家國內三甲醫院肝病中心開展了一項多中心、前瞻性、開放性大隊列研究,建立了適合乙肝人群的HBV-ACLF診斷的中國標準(COSSH-ACLF),相關研究結果發表在國際權威胃腸肝病學雜志Gut (2018;67:2181-2191)上。目前該標準已被譽為除歐洲標準(CLIF-ACLF)外第二個最具循證醫學證據的國際標準,并獲國內外同行廣泛驗證。

在此基礎上,李君教授課題組利用COSSH-ACLF中國標準研究的多中心、前瞻性、開放性大隊列生物樣本庫,納入ACLF、前ACLF、肝硬化、慢乙肝與正常人等5組共400例外周血單個核細胞(PBMC)進行轉錄組研究,發現HBV-ACLF發病機制與西方酒精肝、丙肝等人群ACLF的系統性炎癥反應機制不同,HBV-ACLF的發生發展主要與病毒、免疫、炎癥、凋亡、代謝、凝血、纖維化等生物學途徑密切相關,其中HBV惡化引起的固有免疫激活、適應性免疫抑制和代謝失衡是HBV-ACLF發生發展及重癥化轉歸的關鍵機制。最新研究結果于2021112日以“PBMC transcriptomics identifies immune-metabolism disorder during the development of HBV-ACLF” 為題再次在線發表在國際權威胃腸肝病學雜志Gut上。

該研究首次利用多中心、前瞻性、開放性臨床大隊列樣本和多組學功能關聯分析,在PBMC轉錄組水平系統揭示HBV-ACLF發生發展的分子機制,發現MERTK、SEMA6B、THBS1PPARG4個關鍵分子參與了HBV-ACLF的重癥化轉歸,并在大鼠動物實驗中得到驗證。該研究結果提示,抗病毒、抑制固有免疫激活與糾正代謝失衡等可能是防治HBV-ACLF重癥化的新策略。

該研究主要由浙大一院李君教授課題組和陳新教授課題組合作完成,李江博士、梁茜碩士、江靜主管技師、楊玲玲博士為共同第一作者,同時還得到了德國法蘭克福大學Jonel Trebick教授、浙大醫學院王迪教授的幫助。論文鏈接:https://gut.bmj.com/content/early/2021/01/11/gutjnl-2020-323395。